The Examiner of Alternative MedicineΠέμπτη, 11 Αυγούστου 2022
Από τους León F. Villegas Vílchez,1,2 Julio Hidalgo Ascencios,2 και Thomas P. Dooley3
Το παρόν άρθρο αναδημοσιεύεται με τη συγκατάθεση των συγγραφέων ως επεξεργασμένη περίληψη των ακόλουθων: León F. Villegas Vílchez, Julio Hidalgo Ascencios και Thomas P. Dooley. Το GlucoMedix®, ένα εκχύλισμα Stevia rebaudiana και Uncaria tomentosa, μειώνει την υπεργλυκαιμία, την υπερλιπιδαιμία και την υπέρταση σε μοντέλα αρουραίων χωρίς τοξικότητα: μια θεραπεία για το μεταβολικό σύνδρομο. BMC Complementary Medicine and Therapies. (2022) 22:62; https//doi.org/10.1186/s12906-022-03538-9
Αφηρημένη
Ιστορικό: Ο στόχος αυτής της μελέτης in vivo είναι να αξιολογήσει σε πέντε μοντέλα αρουραίων τις φαρμακολογικές επιδράσεις και την τοξικότητα ενός εμπορικού υδροαλκοολικού εκχυλίσματος, GlucoMedix®, που προέρχεται από τη Stevia rebaudiana και τον πεντακυκλικό χημειότυπο της Uncaria tomentosa (Willd.). DC, για χρήση ως θεραπεία για το μεταβολικό σύνδρομο. Το εκχύλισμα περιέχει φυτοχημικά της Στέβιας (π.χ. γλυκοσίδες στεβιόλης) και της Uncaria (π.χ. αλκαλοειδή πεντακυκλικής οξινδόλης, αλλά στερούνται τετρακυκλικών αλκαλοειδών οξινδόλης).
Μέθοδοι: Οι φαρμακολογικές αξιολογήσεις σε τρία μοντέλα αρουραίων περιλαμβάνουν μειώσεις της χημικά επαγόμενης υπεργλυκαιμίας, της υπερλιπιδαιμίας (χοληστερόλη και τριγλυκερίδια) και της υπέρτασης, τα οποία αποτελούν συννοσηρότητα του μεταβολικού συνδρόμου. Η οξεία τοξικότητα και η υποξεία τοξικότητα 28 ημερών αξιολογήθηκαν σε μοντέλα αρουραίων σε δόσεις υψηλότερες από αυτές που χρησιμοποιήθηκαν στα μοντέλα αποτελεσματικότητας.
Αποτελέσματα: Το εκχύλισμα δεν προκάλεσε οξείες τοξικές επιδράσεις ή θνησιμότητα, με LD50 >5000 mg/kg (υγρό βάρος εκχυλίσματος). Επιπλέον, η υποξεία στοματική τοξικότητα αξιολογήθηκε σε αρουραίους για 28 ημέρες σε ημερήσιες δόσεις έως και 2000 mg/kg χωρίς τοξικότητα ή μη φυσιολογική κλινική χημεία ή αιματολογικές επιδράσεις. Ημερήσιες από του στόματος δόσεις 250-1000 mg/kg χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της θεραπείας σε υπεργλυκαιμικά (επαγόμενα από αλλοξάνη και ελεγχόμενα από γλιβενκλαμίδη), υπερλιπιδαιμικά (επαγόμενα από χοληστερόλη και ελεγχόμενα από ατορβαστατίνη) και υπερτασικά (επαγόμενα από L-NAME και ελεγχόμενα από εναλαπρίλη) μοντέλα αρουραίων. Η προκαλούμενη από αλλοξάνη υπεργλυκαιμία μειώθηκε με δοσοεξαρτώμενο τρόπο εντός 28 ημερών ή λιγότερο. Οι υπερλιπιδαιμικοί αρουραίοι που προκαλούνται από χοληστερόλη εμφάνισαν δοσοεξαρτώμενες μειώσεις στη χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια στις 21 ημέρες. Επιπλέον, το GlucoMedix ® προκάλεσε μια δοσοεξαρτώμενη μείωση στη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση σε υπερτασικούς αρουραίους που προκαλούνται από L-NAME στις 28 ημέρες.
Συμπεράσματα: Η φυσική φυτοθεραπεία GlucoMedix® είναι μια ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία για την υπεργλυκαιμία, την υπερλιπιδαιμία και την υπέρταση. Αυτό το εκχύλισμα αναμένεται να επηρεάσει πολλαπλές συννοσηρότητες του μεταβολικού συνδρόμου, χωρίς οξεία ή υποξεία τοξικότητα από το στόμα στον άνθρωπο. Παρόλο που είναι γνωστά πολλαπλά συνταγογραφούμενα φάρμακα για τη θεραπεία των επιμέρους συννοσηροτήτων του μεταβολικού συνδρόμου, κανένα φάρμακο μονοθεραπείας δεν αντιμετωπίζει ταυτόχρονα και τις τρεις συννοσηρότητες.
Αποτελέσματα: Φαρμακολογικές αποκρίσεις δόσεων
Στο Σχήμα 8 (κατωτέρω) συνοψίζονται οι αποκρίσεις δόσης των διαφόρων μοντέλων αποτελεσματικότητας αρουραίων. Τα αποτελέσματα της θεραπείας του GlucoMedix® εκφράζονται ως το ποσοστό των χημικά επαγόμενων μέγιστων επιπέδων μείον τα μη επαγόμενα βασικά επίπεδα σε κάθε ζωικό μοντέλο. Εδώ, το 100% αντιπροσωπεύει καμία αναστολή της επαγόμενης παραμέτρου, ενώ το 0% είναι η πλήρης αναστολή της επαγόμενης παραμέτρου (δηλαδή, μείωση στη βασική γραμμή). Το αποτέλεσμα της γλυκόζης είναι από 28 ημέρες θεραπείας- η χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια είναι από 21 ημέρες- και η αρτηριακή πίεση είναι από 28 ημέρες. Είναι άγνωστο αν θα επιτυγχάνονταν περαιτέρω μειώσεις της χοληστερόλης ή/και των τριγλυκεριδίων με μια επιπλέον εβδομάδα θεραπείας (δηλαδή από 21 σε 28 ημέρες).
Οι καμπύλες απόκρισης στη δόση είναι εμφανείς για κάθε ένα από τα ζωικά μοντέλα που δοκιμάστηκαν, με την αντιυπεργλυκαιμική δράση του GlucoMedix® να είναι η πιο ισχυρή κατά τη σύγκριση των τριών ανεξάρτητων ζωικών μοντέλων. Σημειώστε στις τρεις προηγούμενες ενότητες (παραπάνω) τη σχετική αποτελεσματικότητα της υψηλότερης δόσης του GlucoMedix® έναντι των τριών φαρμακευτικών θετικών ελέγχων – εναλαπρίλη, ατορβαστατίνη και γλιβενκλαμίδη. Ακόμη και στη χαμηλότερη από του στόματος δόση των 250 mg/kg του εκχυλίσματος Uncaria συν Stevia, υπάρχουν ενδείξεις για μείωση της αρτηριακής πίεσης, των λιπιδίων και της γλυκόζης.
Εάν οι τιμές ανασταλτικής συγκέντρωσης 50% (IC50) εφαρμοστούν στο GlucoMedix®, τότε οι τιμές IC50 για τη γλυκόζη, τη χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια σε αυτά τα επιλεγμένα μοντέλα αρουραίων είναι κάτω από 250 mg/kg και για τη μέση αρτηριακή πίεση είναι περίπου 500 mg/kg. Έτσι, για να επιτευχθεί τουλάχιστον η μισή μέγιστη αναστολή σε ένα γενετικό ή διατροφικό μοντέλο αρουραίου που προκαλείται από τη δίαιτα του μεταβολικού συνδρόμου καθαυτού (δηλ. που εκδηλώνει πολλαπλές συννοσηρές καταστάσεις) και για όλα τα τελικά σημεία που αξιολογούνται εδώ σε μεμονωμένα μοντέλα αρουραίων, τότε η συνιστώμενη δόση είναι 500 mg/kg. Εάν είναι επιθυμητός ο συνολικός φαρμακολογικός αποκλεισμός (και σε αυτή τη διάρκεια θεραπείας), τότε οι τιμές ανασταλτικής συγκέντρωσης 100% (IC100) στα επιλεγμένα μοντέλα αρουραίων που αναφέρονται στο παρόν θα είναι περίπου 1000 mg/kg για τη γλυκόζη και μεγαλύτερες από 1000 mg/kg για τη χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια και τη μέση ΑΠ. Επίσης, σημειώστε ότι η δοσολογία 1.000 mg/kg είναι συγκρίσιμη με την κλινική επίδραση των φαρμακευτικών θετικών ελέγχων. Επιπλέον, αυτές οι τιμές IC50 παρέχουν καθοδήγηση για την αλλομετρική κλιμάκωση της αρχικής δόσης από το στόμα στον άνθρωπο (βλ. Συζήτηση παρακάτω).
Αποτελέσματα της θεραπείας με GlucoMedix® (250, 500, 1.000 mg/kg), εκφρασμένα ως ποσοστό του χημικά επαγόμενου μέγιστου μείον τη μη επαγόμενη αρχική τιμή- γλυκόζη στις 28 ημέρες- χοληστερόλη και τριγλυκερίδια στις 21 ημέρες- συστολική, διαστολική και μέση ΑΠ στις 28 ημέρες.
Συζήτηση
Το GlucoMedix® δεν προκαλεί οξείες τοξικές επιδράσεις σε αρουραίους- η LD50 είναι μεγαλύτερη από 5,0 g/Kg. Επίσης, σε μελέτες υποξείας τοξικότητας 28 ημερών δεν παρατηρήσαμε θνησιμότητα ή σημεία τοξικότητας και δεν καταγράφηκε σημαντική απώλεια βάρους. Ως εκ τούτου, το NOAEL για τη μελέτη υποξείας τοξικότητας ήταν 2.000 mg/kg. Σύμφωνα με τα επίπεδα δοσολογίας που αξιολογήθηκαν στις μελέτες υποξείας και οξείας τοξικότητας, δεν βρέθηκε το LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level). Οι μόνες στατιστικά σημαντικές επιδράσεις στις από του στόματος θεραπείες 28 ημερών ήταν μικρές αυξήσεις του αιματοκρίτη, της αιμοσφαιρίνης και των ερυθρών αιμοσφαιρίων στους άνδρες και του αιματοκρίτη στις γυναίκες. Έτσι, το GlucoMedix® θα μπορούσε να θεωρηθεί με μεγάλο περιθώριο ασφάλειας για χρήση από το στόμα στον άνθρωπο.
Όσον αφορά την αποτελεσματικότητα σε τρία ζωικά μοντέλα, το GlucoMedix® μείωσε τη συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση σε υπερτασικά ζώα, η οποία προκλήθηκε από L-NAME, όπως αποδείχθηκε με θεραπεία 28 ημερών. Σε υπεργλυκαιμικά και υπερλιπιδαιμικά ζώα που έλαβαν θεραπεία με GlucoMedix®, παρατηρήθηκαν σημαντικές και στατιστικά σημαντικές ευεργετικές επιδράσεις. Και τα τρία μοντέλα αποτελεσματικότητας τρωκτικών εκδήλωσαν ισχυρές και δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις στα 250-1000 mg/kg (υγρό βάρος εκχυλίσματος), καταδεικνύοντας έτσι φαρμακολογικά οφέλη χωρίς ταυτόχρονες ανεπιθύμητες τοξικότητες. Η υψηλότερη δόση (1.000 mg/kg) ήταν συγκρίσιμη με τις θετικές φαρμακευτικές δόσεις ελέγχου.
Διάφοροι φαρμακολογικοί μηχανισμοί δράσης (MOAs) του GlucoMedix® είναι εύλογοι για τη μείωση της γλυκόζης, των λιπιδίων, των τριγλυκεριδίων και της αρτηριακής πίεσης στα ζωικά μοντέλα αρουραίων.
Η στέβια και οι γλυκοζίτες στεβιόλης ενδέχεται να ρυθμίζουν προς τα κάτω τα επίπεδα γλυκόζης και λιπιδίων στο αίμα, καθώς και την αρτηριακή υπέρταση. Τα φυτοχημικά της στέβιας ή οι γλυκοζίτες στεβιόλης ήταν γνωστό ότι σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους επηρεάζουν τον διαβήτη τύπου 2.1, 2 Υπάρχουν ενδείξεις για πιθανό όφελος όσον αφορά την υπέρταση στον άνθρωπο.3 Ωστόσο, μια άλλη μελέτη με μόνο 7 ασθενείς ανά ομάδα έδωσε αρνητικό αποτέλεσμα για την υπέρταση,4 αν και παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές μειώσεις στη χοληστερόλη, την LDL και τη γλυκόζη.
Τα συστατικά που προέρχονται από τη Stevia ήταν επίσης αποτελεσματικά σε μοντέλα αρουραίων στην υπεργλυκαιμία που προκαλείται από την αλλοξάνη,5-7 στην υπεργλυκαιμία που προκαλείται από τη στρεπτοζοτοκίνη,8 και στηνυπερλιπιδαιμία που προκαλείται από τη χοληστερόλη.9 Μια άλλη μελέτη σε αρουραίους έδειξε ότι η στεβιοσίδη και η σκόνη φύλλων Στέβιας σε δίαιτες υψηλής περιεκτικότητας σε υδατάνθρακες και λίπος προκάλεσαν σημαντική μείωση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας.10 Οι μελέτες μας σε τρία μοντέλα αποτελεσματικότητας αρουραίων συνάδουν με αυτά τα προηγούμενα ευρήματα, υποθέτοντας ότι οι γλυκοζίτες στεβιόλης συμβάλλουν στη συνολική αποτελεσματικότητα του GlucoMedix®.
Έχει βρεθεί ότι τα εκχυλίσματα Uncaria μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης σε ποντίκια και αρουραίους.11,12 Ένα υδρο-αλκοολικό εκχύλισμα Uncaria που περιέχει POAs (29,1 mg/g) σε μοντέλο ποντικού επαγόμενο από στρεπτοζοτοκίνη, έδειξε μείωση των γλυκαιμικών επιπέδων.11 Ομοίως, αρουραίοι που έλαβαν 75 και 150 mg/kg ξηρού εκχυλίσματος Uncaria tomentosa παρουσίασαν μείωση της γλυκόζης στο αίμα.12 Ένας πιθανός τρόπος δράσης αυτής της μείωσης της γλυκόζης εξηγείται από τις ανασταλτικές δραστηριότητες της α-γλυκοσιδάσης και της α-αμυλάσης στα εκχυλίσματα Uncaria.13,14 Τα ένζυμα αυτά καταλύουν την υδρόλυση σύνθετων πολυσακχαριτών, όπως το άμυλο της διατροφής και το ενδογενές γλυκογόνο. Αυτός ο ενζυμικός ανταγωνισμός της βιοαποικοδόμησης των πρόδρομων πολυσακχαριτών μπορεί να μειώσει τη γλυκόζη του αίματος και, επομένως, να συμβάλει ενδεχομένως στη συνολική γλυκαιμική ρυθμιστική αποτελεσματικότητα του GlucoMedix®.
Οι γλυκοζίτες της στεβιόλης ή/και τα φυτοχημικά συστατικά της Uncaria ενδέχεται να επηρεάζουν το ενδοκρινικό ή/και το νευροενδοκρινικό σύστημα, και ιδίως τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA). Τα επίπεδα κορτιζόλης μπορεί να είναι ένας πιθανός μεσολαβητής υπό την επίδραση αυτών των βιοδραστικών ενώσεων. Η κορτιζόλη είναι γνωστό ότι παίζει βασικό ρόλο στη χρήση της γλυκόζης. Οι ασθενείς με μεταβολικό σύνδρομο παρουσιάζουν αυξημένες ιδιότητες του άξονα HPA που οδηγούν σε υπερκορτιζολισμό.15, 16 Μελλοντικές μελέτες του GlucoMedix® θα μπορούσαν να αξιολογήσουν τα επίπεδα κορτιζόλης και ινσουλίνης.
Ένας άλλος πιθανός τρόπος δράσης είναι ότι τα POAs της Uncaria επηρεάζουν το ανοσοποιητικό σύστημα.11,17-19 Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι η υποξεία τοξικολογική μελέτη σε δόσεις τόσο υψηλές όσο 2000 mg/kg για τέσσερις εβδομάδες δεν αποκάλυψε σημαντικές μεταβολές στον αριθμό ή την αναλογία των λευκών αιμοσφαιρίων. Εάν η δράση είναι ανοσοτροποποιητική, δεν επιτυγχάνεται με τη μεταβολή του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων.
Ανεξάρτητα από τη ΜΟΑ, ένας σημαντικός παράγοντας που πρέπει να ληφθεί υπόψη είναι ότι τα τρία μοντέλα αποτελεσματικότητας τρωκτικών περιλάμβαναν πειραματικούς παράγοντες επαγωγής (δηλ. αλλοξάνη, L-NAME και χοληστερόλη) που οδηγούν σε παραμέτρους που υπερβαίνουν τα φυσιολογικά φυσιολογικά επίπεδα, ενώ τα μοντέλα οξείας και υποξείας τοξικολογίας δεν εξαρτώνται από κανένα επαγωγικό συμβάν. Με άλλα λόγια, το μοντέλο τοξικότητας πραγματοποιήθηκε σε φυσική φυσιολογική κατάσταση. Οι μελέτες τοξικότητας 28 ημερών υπογραμμίζουν περαιτέρω ότι οποιοδήποτε όφελος αποτελεσματικότητας σε υπερ-κανονικές φυσιολογικές καταστάσεις (π.χ. επαγόμενες καταστάσεις ή καταστάσεις ασθένειας) δεν αναμένεται να οδηγήσει σε οποιαδήποτε δυσμενή έκβαση που εκτείνεται κάτω από τις βασικές παραμέτρους σε φυσιολογικά πειραματόζωα (ή ανθρώπους).
Μια ευεργετική πτυχή αυτών των μελετών αποτελεσματικότητας και τοξικότητας σε ζωικά μοντέλα που διεξάγονται παράλληλα είναι ο καθορισμός ενός ευνοϊκού θεραπευτικού δείκτη. Με άλλα λόγια, το GlucoMedix® πέτυχε τα επιθυμητά τελικά σημεία αποτελεσματικότητας χωρίς καμία παρατηρήσιμη τοξικότητα στην ή πάνω από την αποτελεσματική δόση (ή τις αποτελεσματικές δόσεις) και σε ταυτόχρονες χρονικές στιγμές (δηλ. στις 3-4 εβδομάδες).
Τοξικολογικές μελέτες σε τρωκτικά έχουν καταδείξει την ασφάλεια των εκχυλισμάτων και των απομονωμένων ενώσεων του Uncaria tomentosa και Stevia rebaudiana.7, 20, 21 Η μελέτη μας δείχνει ότι το GlucoMedix® έχει LD50 σε αρουραίους μεγαλύτερη από 5.000 mg/kg σωματικού βάρους και οι παράμετροι ευεξίας, όπως ο ύπνος, το πρότυπο συμπεριφοράς, η κινητική δραστηριότητα, το δέρμα, το τρίχωμα και η όρεξη ήταν φυσιολογικές. Δεν παρατηρήθηκε απώλεια βάρους μετά από δύο εβδομάδες παρατήρησης.
Το μεταβολικό σύνδρομο συνδέεται συχνά με τον διαβήτη τύπου 2, αλλά μπορεί να υπάρχει και σε ασθενείς χωρίς αυτή τη συννοσηρότητα. Στις ΗΠΑ η διάγνωση περιλαμβάνει συνήθως τρεις από τις πέντε συννοσηρότητες, σύμφωνα με τα κριτήρια NCEP-ATP III. Αν και ο διαβήτης τύπου 2 είναι συχνός, δεν αποτελεί τον βασικό παράγοντα που οδηγεί στην παθοφυσιολογία του μεταβολικού συνδρόμου σε όλους τους ασθενείς.
Αν και ορισμένα άρθρα υποστηρίζουν ότι η επαγωγή αλλοξάνης αποτελεί πειραματικό μοντέλο για τον διαβήτη τύπου 2,5,6 , θα πρέπει να σημειωθεί ότι το μοντέλο αρουραίου που προκαλείται από αλλοξάνη και ελέγχεται από γλιβενκλαμίδη σχετίζεται περισσότερο με τον διαβήτη τύπου 1 (ανεπάρκεια ινσουλίνης) παρά με τον διαβήτη τύπου 2 (αντίσταση στην ινσουλίνη). Αυτό υποδηλώνει ότι το GlucoMedix® μπορεί να διεγείρει την παραγωγή ινσουλίνης από τα εναπομείναντα β-κύτταρα του παγκρέατος μετά την τοξική βλάβη του ιστού από την αλλοξάνη. Συνεπώς, αυτό το ζωικό μοντέλο δεν παρέχει ακριβή συσχετισμό για τον διαβήτη τύπου 2 στο πλαίσιο του μεταβολικού συνδρόμου. Πέρα από το πεδίο εφαρμογής του παρόντος πειράματος, δύο σχετικά μοντέλα τρωκτικών προς εξέταση για μελλοντικές επιβεβαιωτικές μελέτες είναι τα αρσενικά ποντίκια C57BL6J σε δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά και οι αρουραίοι Zucker Diabetic Fatty (ZDF).22,24
Το εκχύλισμα στέβιας χρησιμοποιείται εδώ και πολύ καιρό για τη θεραπεία του διαβήτη στη Νότια Αμερική.25 Επιπλέον, η στεβιοσίδη είναι ένα ισχυρό γλυκαντικό χωρίς θερμίδες. Έτσι, τα προϊόντα που προέρχονται από τη Στέβια μπορούν να επιτύχουν μειώσεις της γλυκόζης στο αίμα στον άνθρωπο με δύο τρόπους: (α) ως υποκατάστατο των διατροφικών σακχάρων, μειώνοντας έτσι τα προσλαμβανόμενα σάκχαρα- και (β) ως φαρμακολογική δραστική ουσία που επηρεάζει την ομοιόσταση της γλυκόζης.
Το εκχύλισμα GlucoMedix® από Uncaria και Stevia παρουσιάζει αντι-υπεργλυκαιμική δράση σε αρουραίους που υποβάλλονται σε θεραπεία με αλλοξάνη σε δόσεις 250-1000 mg/Kg σωματικού βάρους. Το GlucoMedix® ενδέχεται να ρυθμίζει το επίπεδο γλυκόζης αυξάνοντας την έκκριση ινσουλίνης ή/και με καλύτερη αξιοποίηση της γλυκόζης από τους περιφερικούς ιστούς και τους μυς στους διαβητικούς αρουραίους.
Μια από τις πιο συχνές επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη είναι η καρδιαγγειακή νόσος. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η Uncaria, η Stevia και οι μεταβολίτες τους προάγουν την καρδιαγγειακή υγεία και μειώνουν την υπέρταση. Τα αποτελέσματά μας με το GlucoMedix® δείχνουν μείωση των επιπέδων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων σε υπερλιπιδαιμικούς αρουραίους σε 21 ημέρες και μείωση της αρτηριακής πίεσης που προκαλείται από το L-NAME σε υπερτασικούς αρουραίους σε 28 ημέρες θεραπείας με δόσεις 250-1000 mg/Kg.
Η ημερήσια δόση των 1.000 mg/kg (υγρό βάρος) ισοδυναμεί με τη χορήγηση 81,8 mg γλυκοζιτών στεβιόλης, 16,98 ug ισοπερτοποδίνης και 4,71 ug πτεροποδίνης ανά kg σωματικού βάρους σε αρουραίους. Αυτή η μέγιστη δοκιμασμένη δόση του GlucoMedix® εμφάνισε την ίδια ή παρόμοια δραστικότητα με τους τρεις φαρμακευτικούς θετικούς ελέγχους. Ωστόσο, η σύγκριση της δοσολογίας με άλλα δημοσιευμένα μοντέλα τρωκτικών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με άλλα εκχυλίσματα είναι κάπως προβληματική. Για παράδειγμα, ο Ahmad και οι συνεργάτες του κατέδειξαν αντι-υπερλιπιδαιμικά αποτελέσματα σε αρουραίους που έλαβαν χοληστερόλη χρησιμοποιώντας 200-500 μέρη ανά εκατομμύριο εκχυλίσματος Στέβιας- πιθανώς αυτό αντιστοιχεί σε 200-500 mg/kg ξηρού βάρους σκόνης Στέβιας.9 Έτσι, στην παρούσα μελέτη εξέτασαν 200-500 mg/kg έναντι 29,2-116,7 mg/kg σκόνης Στέβιας εντός του GlucoMedix®. Ως άλλο παράδειγμα, ο Kujur και οι συνεργάτες του κατέδειξαν αντι-υπεργλυκαιμικά αποτελέσματα σε αρουραίους που έλαβαν αλλοξάνη χρησιμοποιώντας 50-100 mg/kg (υγρό βάρος) εκχυλίσματα Stevia σε 28 ημέρες- τα ξηρά βάρη είναι άγνωστα.7
Εάν οι ημερήσιες δόσεις των 250, 500 και 1.000 mg/Kg σε αρουραίους (περίπου 0,24 Kg) προεκτεθούν μέσω αλλομετρικής μετατροπής της δοσολογίας για χορήγηση από το στόμα στον άνθρωπο (65 Kg και 0,75 εκθέτης), οι αντίστοιχες αλλομετρικές ημερήσιες δόσεις του GlucoMedix® που απαιτούνται σε έναν ενήλικα για “παρόμοιες” φαρμακολογικές επιδράσεις θα ήταν 4, 8 και 16 g (υγρό βάρος).
Δεδομένου ότι το μείγμα εκχυλίσματος περιέχει περίπου. 2,56 mg/100 ml POAs, τότε αυτές οι ανθρώπινες αλλομετρικές δόσεις θα περιείχαν μόνο 0,10, 0,20 και 0,41 mg POAs. Σημειώστε ότι ελάχιστα δραστικά φαρμακευτικά συστατικά (APIs) στη φαρμακοποιία είναι αποτελεσματικά σε επίπεδο κάτω του χιλιοστού του γραμμαρίου σε ενήλικες ανθρώπους. Ωστόσο, υπάρχουν βασικά παραδείγματα- ένα παράδειγμα είναι η φυτοχημική ουσία σκοπολαμίνη, η οποία είναι αποτελεσματική σε 0,1-0,5 mg στον άνθρωπο.26,27 Εάν τα POA συμβάλλουν στα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας, τότε θα πρέπει αναγκαστικά να είναι ιδιαίτερα ισχυρά φυτοχημικά.
Η αλλομετρική μετατροπή της δοσολογίας προϋποθέτει ομοιότητες μεταξύ των δύο ειδών όσον αφορά την παθοφυσιολογία, τη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική. Μια προτεινόμενη ημερήσια δόση GlucoMedix® από το στόμα για τον άνθρωπο που θα μπορούσε να είναι αποτελεσματική εντός 4 εβδομάδων για τη θεραπεία του μεταβολικού συνδρόμου ή των συνοσηροτήτων του είναι 4 g. Δεδομένου ότι οι τιμές IC50 για τη γλυκόζη και τα λιπίδια (χοληστερόλη και τριγλυκερίδια) ήταν κάτω από 250 mg/kg σε αρουραίους, τότε είναι λογικό να υποθέσουμε ότι δόσεις για ενήλικες χαμηλότερες από 4 g (και/ή με μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας) θα μπορούσαν επίσης να είναι αποτελεσματικές στον άνθρωπο.
Έχει αναφερθεί μια μελέτη αναδρομικής σειράς περιπτώσεων υπό την αιγίδα γιατρών για έξι ανθρώπους που έπασχαν από διαβήτη τύπου 2, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με GlucoMedix® σε ημερήσιες δόσεις 4 ή 6 g (28). Οι ασθενείς παρουσίασαν μείωση της υπεργλυκαιμίας και αρκετοί από αυτούς μείωσαν ή σταμάτησαν συμπτωματικά τις θεραπείες με συνταγογραφούμενα φάρμακα ή ινσουλίνη. Έτσι, η προτεινόμενη ελάχιστη αλλομετρική δόση (4 g) με βάση το μοντέλο αποτελεσματικότητας αρουραίου για υπεργλυκαιμία συμπίπτει με την ελάχιστη δόση που χρησιμοποιείται στη σειρά περιπτώσεων διαβήτη τύπου 2.
Επιπλέον, με βάση τις σχετικές δραστικότητες σε αρουραίους στις τρεις ενδείξεις που συνοψίζονται στο Σχήμα 8, η πιο ισχυρή επίδραση παρατηρήθηκε για την υπεργλυκαιμία(IC50 <250 mg/kg), ακολουθούμενη από την υπερλιπιδαιμία (IC50 <250 mg/kg) και, τέλος, τη μέση αρτηριακή πίεση (IC50 ~500 mg/kg). Εάν αυτή η συσχέτιση ισχύει και στον άνθρωπο, υποδηλώνει ότι η θεραπεία της υπέρτασης μπορεί να απαιτεί υψηλότερη ημερήσια δοσολογία με GlucoMedix® από ό,τι απαιτείται για τη ρύθμιση της γλυκόζης.
συμπεράσματα
Πρέπει να σημειωθούν οι περιορισμοί της εργασίας αυτής: (α) Οι φαρμακολογικές επιδράσεις μπορεί να οφείλονται μόνο στη Stevia, μόνο στην Uncaria ή στο συνδυασμό τους, (β) Οι μελέτες αποτελεσματικότητας βασίστηκαν σε καθιερωμένα μοντέλα χημικής επαγωγής και όχι σε μοντέλα γενετικής νόσου που έχουν προδιάθεση για διαβήτη, υπερλιπιδαιμία και υπέρταση. Μελλοντικές μελέτες θα μπορούσαν επίσης να επικεντρωθούν σε εναλλακτικά μοντέλα τρωκτικών για υπεργλυκαιμία (και παχυσαρκία) που αντικατοπτρίζουν τον διαβήτη τύπου 2, όπως αρσενικά ποντίκια C57BL6J σε δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά ή αρουραίους Zucker Diabetic Fatty (ZDF), και (γ) Οι ευεργετικές φαρμακολογικές επιδράσεις και η έλλειψη τοξικότητας αξιολογήθηκαν για διάστημα έως και 21 ημερών (αντι-υπερλιπιδαιμία) ή 28 ημερών (αντι-υπεργλυκαιμία, αντι-υπέρταση και υποξεία τοξικότητα).
Ένα ασφαλές και αποτελεσματικό φυσικό προϊόν, όπως το GlucoMedix®, που μπορεί να αντιμετωπίσει πολλαπλές συννοσηρότητες του μεταβολικού συνδρόμου θα ήταν μια ευπρόσδεκτη προσθήκη στη φαρμακοποιία και την αγορά. Δεν γνωρίζουμε κανένα μεμονωμένο φάρμακο εγκεκριμένο από τον FDA στις ΗΠΑ που να μπορεί να αντιμετωπίσει και τις τρεις καταστάσεις, αν και υπάρχουν φθηνές μονοθεραπείες για τη θεραπεία της υπέρτασης (π.χ. αναστολείς ΜΕΑ και β-αποκλειστές), της υπερλιπιδαιμίας (π.χ. στατίνες) και του διαβήτη τύπου ΙΙ (π.χ. μετφορμίνη). Μια σειρά περιπτώσεων έξι διαβητικών ασθενών τύπου 2, χρηματοδοτούμενων από ιατρούς, δείχνει ότι αυτό το φυσικό προϊόν σε δόση 1-1,5x της προτεινόμενης αρχικής δόσης με αλλομετρική κλίμακα μπορεί να αντιμετωπίσει τουλάχιστον μία από τις τρεις ενδείξεις, δηλαδή την υπεργλυκαιμία.28
1
Τμήμα Κυτταρικών και Μοριακών Επιστημών, Τομέας Φαρμακευτικών Επιστημών, Σχολή Επιστημών και Φιλοσοφίας, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Λίμα, Περού
2
Υπηρεσία Ποιοτικού Ελέγχου, Εργαστήρια Έρευνας και Ανάπτυξης, Universidad Peruana Cayetano Heredia, Λίμα, Περού
3
Έρευνα και Ανάπτυξη, LivFul Inc., Cheshire, Ηνωμένο Βασίλειο (αντίστοιχος συγγραφέας)E δειγματοληπτικό τεύχος
